1.1. Article de synthèse sur la situation du RHDV2 dix ans après sa détection
Après une introduction sur la virologie et les relations virus/hôte, avec un focus sur les coronavirus d'actualité en soulignant notamment leur capacité à sauter la barrière d'espèce, Capucci et al. ont fait un rappel sur la découverte des deux virus " tueurs " du lapin, les virus de la myxomatose et de la VHD, qu'ils considèrent comme étant les pires virus animaux de par leurs très fortes contagiosité et mortalité. Ils ont aussi décrit les différents calicivirus non pathogènes qui infectent les lapins et les lièvres. Ils se sont ensuite attachés à faire le point des connaissances actuelles sur le RHDV2, après avoir rappelé l'historique de la découverte de ce virus qui s'est révélé, par ses caractéristiques génétiques et antigéniques, ne pas être un simple variant génétique du RHDV classique mais bien un nouveau lagovirus pathogène émergeant. C'est pourquoi le laboratoire de référence OIE a proposé la dénomination " RHDV2 ".

Les auteurs ont détaillé ensuite les trois caractéristiques phénotypiques spécifiques au RHDV2 qui expliquent pourquoi ce virus a réussi en une décennie, a diffuser dans tous les pays du monde où différentes espèces de lapins et de lièvres existent, et à remplacer la majeure partie des variants de RHDV classiques qui y circulaient (sauf à ce jour en Asie, et notamment en Chine où le variant RHDVa reste très majoritaire dans les élevages. Cependant, deux équipes chinoises viennent de publier les premiers cas d'élevages touchés par le RHDV2 en 2020) :
1) les différences génétiques au niveau du gène codant la protéine de capside entre le RHDV et le RHDV2 sont telles que les lapins immunisés suite à une infection ou à une vaccination RHDV ne sont que très partiellement protégés et développent la maladie (cette synthèse explique de façon simple pourquoi il existe une protection croisée plus ou moins partielle selon les souches virales),
2) la capacité du RHDV2 à infecter les très jeunes lapereaux jusqu'alors plus ou moins résistants à une infection par les RHDV classiques (jusqu'à 7-8 semaines d'âge) en augmentant fortement la charge virale dans l'environnement. Les auteurs font d'ailleurs un aparté sur l'importance des anticorps d'origine maternelle (AOM) pour protéger les lapereaux et conseillent aux éleveurs de garder un niveau d'anticorps le plus élevé possible chez les mères afin de maintenir la présence d'AOM sur plusieurs semaines,
3) à la différence du RHDV qui n'infecte que les lapins européens (Oryctolagus cuniculus) et de l'EBHSV qui n'infecte que les lièvres européens (Lepus europaeus) et variables (L. timidus) et très épisodiquement les lapins à queue blanche (Sylvilagus floridanus), le RHDV2 infecte aussi de nombreuses espèces de lièvres d'Europe, d'Afrique et d'Amérique du Nord, et de Sylvilagus. Ainsi, en Amérique du nord qui ne connaissait jusqu'en 2018 que de très rares cas de VHD chez des lapins domestiques suite à des introductions de RHDV (l'espèce Oryctolagus cuniculus n'existe pas dans la faune sauvage américaine), le RHDV2 est devenu endémique.

A ce jour, l'origine des trois lagovirus pathogènes (EBHSV, RHDV et RHDV2), apparus conjointement entre les années 80 et 2010 et responsables de maladies similaires en termes de signes cliniques, de lésions et de pathogénicité, n'est pas connue. L'hypothèse la plus probable serait celle de l'apparition des formes pathogènes suite à des mutations génétiques ponctuelles de lagovirus non pathogènes et ayant entrainé un changement de tropisme tissulaire. En effet, alors que le foie est l'organe cible majeur des lagovirus pathogènes, les lagovirus non pathogènes sont des virus entériques qui se répliquent principalement au niveau du duodénum sans passer la barrière mucosale. En ce qui concerne le RHDV2, les analyses d'horloge moléculaires ont montré qu'il serait apparu 3-4 ans avant sa détection en 2010 et donc probablement sous une forme peu pathogène. D'ailleurs, les premières descriptions en élevage et expérimentales en France et en Italie faisaient état de taux de mortalités d'environ 20% (avec une variabilité entre 0 et 50%). En quelques années, ces taux ont augmenté pour atteindre 80-90%, suggérant que les souches plus pathogènes aient été positivement sélectionnées.

Les différentes méthodes de diagnostic virologiques et sérologiques usuelles sont mentionnées, dont les ELISA développés par le laboratoire de référence OIE qui permettent de distinguer une infection par le RHDV d'une infection par le RHDV2, ou la nature des anticorps (IgG, IgM ou IgA). Ces derniers tests sont largement utilisés pour des études épidémiologiques dans les populations sauvages et pour déterminer l'efficacité vaccinale ou l'extinction d'un foyer en élevage.

Au niveau de la prévention et du contrôle de la VHD due au RHDV2, il est mentionné que dans certains pays comme l'Italie, l'absence de produits enregistrés peut être contournée par la possibilité de produire des auto-vaccins à n'utiliser que dans un seul élevage après un foyer. Les vaccins Filavac® VHD K C+V (Filavie, France) et ERAVAC® (Hipra, Espagne) sont décrits ainsi que le récent vaccin trivalent Nobivac® Myxo RHD Plus (MSD, USA). En ce qui concerne les mesures de prophylaxie indirecte, étant donné que la vaccination n'est indiquée qu'à 30 jours d'âge et que la protection est complète après 7 jours post-vaccination, les lapereaux de moins de 5 semaines d'âge ne sont pas protégés, d'où l'importance de la présence d'anticorps d'oringine maternelle (AOM). La durée de la présence de ces AOM est directement proportionnelle au titre des anticorps chez la mère et peut être entre 2 et 6-7 semaines. Cependant ces AOM, en fonction de leur quantité, peuvent réduire voire empêcher la prise vaccinale. Afin de réduire cela, les auteurs conseillent de vacciner les lapins plutôt à partir de 45-50 jours d'âge. Alternativement et en fonction du type de vaccin utilisé chez les mères, un suivi sérologique dans l'élevage peut aider à estimer le niveau d'anticorps des mères et des jeunes afin de décider du meilleur moment de vacciner (à savoir, quand les lapereaux sont devenus séro-négatifs). Quand les mesures de biosécurité sont bonnes et qu'il n'y a pas de cas de VHD autour de l'élevage, les lapins en croissance ne sont pas forcément vaccinés. Puisque l'immunité est acquise 7 à 10 jours après vaccination, la vaccination d'urgence peut être considérée comme un traitement efficace lors de la survenue d'un foyer. Après un foyer dû au RHDV2 et même si des mesures sanitaires et d'hygiène strictes sont adoptées, incluant le nettoyage et la désinfection ainsi qu'un vide sanitaire, les auteurs recommandent fortement de vacciner les lapereaux à 30-45 jours d'âge en raison du risque très importante de réinfection. Il est possible d'arrêter cette vaccination mais seulement après au moins 3 cycles de production sans problème. La présence de lapins sentinelles non vaccinés et régulièrement contrôlés en sérologie aide à vérifier l'absence de virus infectieux dans l'élevage.

En conclusion, les auteurs rappellent que le Lapin est une espèce animale capitale car ce n'est non seulement un animal sauvage dans son habitat naturel ou invasif comme en Australie (le lapin de garenne y a été introduit il y a 163 ans), mais c'est aussi un animal de compagnie et de laboratoire, ainsi qu'une espèce d'intérêt zootechnique et une importante source de protéines animales dans les pays en voie de développement. Par ailleurs, l'émergence de trois virus pathogènes distincts en quelques décennies ne peut être considérée comme des évènements aléatoires uniques. Ces émergences ne sont peut-être pas terminées et il est nécessaire de maintenir un niveau élevé de surveillance des lapins et des lièvres grâce à une collaboration étroite entre les instituts de recherche, les organisations professionnelles et les institutions internationales comme l'OIE.
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Arts et al. (Pays Bas) décrivent la détection et la propagation du RHDV2 dans les élevages des Pays-Bas et du sud de l'Allemagne entre 2014 et 2018. Les Pays-Bas comptaient en 2019, 35 élevages de lapins de chair (45.000 mères) et l'Allemagne, 18 élevages (15.000 mères). En 2018, presque tous les élevages néerlandais ont été atteints (34/35) malgré la vaccination des mères (a priori avec des vaccins RHDV classiques). Les auteurs rapportent les observations réalisées et les expériences vaccinales menées pendant ces cinq années (vaccins RHDV et/ou RHDV2). Cependant aux Pays-Bas, seuls les vétérinaires sont autorisés à vacciner, ce qui retarde le contrôle de la maladie en élevage. A noter que les éleveurs sont informés de la localisation de nouveaux foyers de RHDV2 grâce aux notifications accessibles sur les pages web du FLI et de l'Université d'Utrecht, et envoyées sur leur téléphone mobile grâce à une application (App). En décrivant les mesures de biosécurité renforcées à suivre, les auteurs soulignent l'importance de la prophylaxie sanitaire et vaccinale pour stopper l'infection dans un élevage contaminé et prévenir la venue de nouveaux foyers.
Cet article, difficile à lire de par la syntaxe anglaise et la structure de l'article, décrit ce que les auteurs ont observé dans les élevages néerlandais et allemands, en rappelant des données connues comme les modes de transmission des virus de la VHD, la faible efficacité des vaccins RHDV vis-à-vis du RHDV2 et les mesures de biosécurité à suivre. Certaines affirmations non étayées par la bibliographie sont sujettes à caution.
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Baratelli et al.(Espagne et Italie), en réalisant une étude sur deux groupes de 40 mères de 8 à 9 mois d'âge, l'un vacciné avec le vaccin commercial inactivé ERAVAC®, l'autre inoculé avec une solution saline, a montré que les taux d'anticorps anti-RHDV2 persistaient jusqu'à 351 jours après leur vaccination (il n'a pas été testé de délai post-vaccinal plus long) et que des AOM étaient transmis aux lapereaux jusqu'à 349 jours (6 cycles de reproduction) après la vaccination de leur mère. L'immunité humorale des lapereaux dure au moins jusqu'à l'âge de 28 jours, un tiers des lapereaux de 40 jours (6 semaines) sont négatifs puis tous à l'âge de 58 jours (8 semaines). La revaccination de 10 lapines 6 mois après, n'a pas augmenté significativement leurs taux d'anticorps ni celui de leurs lapereaux. Ces auteurs ont par ailleurs montré que les AOM était majoritairement transmis pendant la gestation et probablement par des mécanismes transplacentaires. Il reste cependant à évaluer le niveau de protection induite par ces AOM.
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La seconde étude réalisée par Vastel et al. (France et Italie), a ciblé plus spécifiquement les facteurs pouvant influencer l'efficacité de la vaccination des lapereaux peu après le sevrage, celle-ci pouvant être inhibée par la présence d'AOM comme dans d'autres espèces. Le suivi sérologique de 30 lapines primipares d'un élevage sans VHD, vaccinées ERAVAC® à 10 semaines d'âge a montré que 10% d'entre elles n'avaient plus d'anticorps anti-RHDV2 quatre mois plus tard (ce qui est en contradiction avec l'étude précédente). Après le rappel de vaccination de 24/30 lapines à 17 semaines d'âge, celles-ci montraient toutes des titres en anticorps positifs 5 et 11 jours après, mais dans une gamme très large montrant qu'il existait une grande variation individuelle dans la réponse immunitaire humorale. Concernant le suivi sérologique des lapereaux issus des 30 lapines vaccinées (2 lapereaux par lapine), les résultats ont montré 1) 1/3 des lapereaux n'avaient plus d'AOM dès le sevrage, 2) que les lapereaux avec le plus fort taux d'AOM au sevrage provenaient des mères ayant des titres en anticorps les plus élevés. Par contre, ces lapereaux n'avaient pas d'anticorps 14 jours après leur vaccination à 45 jours d'âge, à la différence des lapereaux possédant peu ou pas d'AOM. Cette étude souligne l'apport du suivi sérologique pour améliorer les pratiques vaccinales et peut en partie expliquer l'apparition de mortalités dues au RHDV2 chez les lapines primipares. Elle suggère aussi que la vaccination des lapines, en fonction du niveau d'AOM transmis, peut inhiber le développement rapide de l'immunité humorale propre des lapereaux vaccinés. Des études supplémentaires sont nécessaires pour estimer l'intérêt d'une hyper-immunisation des lapines reproductrices, au niveau de son impact sur le développement de l'immunité des lapereaux, d'une meilleure transmission des AOM et de la protection conférée. En fonction du coût/bénéfice, cette pratique pourrait être intéressante pour les éleveurs.

Les résultats des deux études présentent des contradictions en termes de pourcentage de femelles primipares primo-vaccinées positives en anticorps anti-RHDV2 pouvant s'expliquer par les conditions expérimentales différentes.
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La première étude réalisée par Sanchez-Matamoros et al. (Espagne) donne les résultats obtenus lors d'une expérimentation réalisée sur 38 lapereaux conventionnels sains et sans anticorps contre le RHDV2 âgés d'un mois, 19 vaccinés avec ERAVAC® et 19 inoculés avec une solution saline, puis tous éprouvés six mois après avec un RHDV2 hétérologue par voie intramusculaire. La vaccination a offert une protection complète contre la mortalité (47% de mortalité dans le lot éprouvé non vacciné (valeur correspondant aux premiers RHDV2 moins virulents) et a empêché l'excrétion du virus dans les fèces au cours des 7 jours de suivi de la charge virale, montrant l'intérêt de la vaccination pour contrôler la propagation virale.
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L'enrofloxacine - actuellement classée en France parmi les antibiotiques critiques - est l'une des molécules utilisées avec AMM contre la pasteurellose du lapin en Europe. L'équipe de Circella en Italie s'est intéressée à la sensibilité à l'enrofloxacine de 10 souches de P. multocida isolées de lapins atteints de pasteurellose. Ils montrent que les doses actuelles de traitement sont assez fortes pour améliorer les signes cliniques en élevage mais assez faibles pour faciliter la sélection de souches plus résistantes à l'enrofloxacine. L'utilisation de doses plus fortes serait contraire aux bonnes pratiques d'utilisation du médicament et pourraient entrainer une certaine toxicité. C'est pourquoi les auteurs invitent à se pencher sur la sélection de lapins plus résistants à la maladie.

Afin d'étudier la bordetellose chez le lapin, des chercheurs chinois ont mis au point un modèle expérimental de reproduction de la maladie. Par voie intraveineuse, ils ont inoculé une souche dite FX-1 de Bordetella bronchiseptica. La ½ dose létale de la souche FX-1 pour le lapin (DL50) a été fixée à 6,61 × 10⁹ UFC. Le modèle a été utilisé pour tester l'effet immunitaire du vaccin inactivé. Le taux de survie des lapins vaccinés était, 2 semaines après la vaccination, de 77% pour les lapins vaccinés contre 16% pour les non vaccinés.
La vaccination est considérée comme un moyen efficace de prévenir et de contrôler la bordetellose à Bordetella bronchiseptica. Une équipe chinoise s'est intéressée à l'immunisation avec un vaccin inactivé comprenant des bactéries entières. Ils ont montré qu'une dose unique de 1,6 10¹⁰ CFU par voie sous-cutanée entraînait des taux élevés d'IgG spécifiques et protégeait le lapin pendant 21 à 120 jours après la vaccination avec un taux de protection de plus de 87 %.
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Staphylococcie

Dans les élevages, l'eau potable est fréquemment traitée avec un désinfectant pour améliorer sa qualité bactériologique. Cette eau peut également être utilisée pour administrer des traitements collectifs aux animaux. Cependant, la vérification de la compatibilité entre les biocides et les médicaments n'est pas requise dans les dossiers d'AMM. Une étude française (Guichard et al.) été menée pour évaluer l'impact des biocides sur la stabilité des antibiotiques. Dix médicaments vétérinaires contenant de la doxycycline, de l'amoxicilline (toxique chez le lapin), du sulfonamide triméthoprime, de la tiamuline et de la colistine ont été testés avec deux biocides (eau oxygénée - H₂O₂ à 50 ppm et hypochlorite de sodium à 0,5 ppm de chlore actif) dans deux eaux standardisées, l'une douce (6 ° f, pH = 6) et l'autre dure (35° f, pH = 8). Ensuite, les spécialités contenant de l'amoxicilline, de la tiamuline et de la doxycycline ont été diluées avec de l'eau oxygénée dans de l'eau provenant d'un puits riche en fer et en manganèse. La stabilité a été déterminée après 6h, 24h et 30heures. Le peroxyde d'hydrogène (H₂O₂) a eu un impact négatif seulement sur la stabilité des deux spécialités contenant de l'amoxicilline dans l'eau dure, d'une seule spécialité contenant de l'amoxicilline dans l'eau douce et d'une à base de doxycycline dans l'eau de puits. Le chlore a dégradé la colistine dans l'eau douce et tous les médicaments dans l'eau dure à l'exception des sulfamides. Cette étude confirme l'impact des désinfectants sur la stabilité de certains antibiotiques dans l'eau et démontre le caractère multifactoriel et complexe de cette stabilité. Dans le cadre de cet essai le biocide chloré a eu plus souvent un impact négatif que l'eau oxygénée.

Une nouvelle étude (Pellicietti et al. - Italie) s'est intéressée à la persistance de résidus d'antibiotiques administrés dans l'eau de boisson. Elle montre que les concentrations plus élevées de résidus d'antibiotiques sont détectées dans les points médians et terminaux des lignes d'abreuvement et résultent d'une accumulation due à une diminution de l'écoulement de l'eau. Les auteurs insistent sur l'intérêt du nettoyage des rampes et s'interrogent sur les doses réellement reçues par les lapins dans les élevages où l'eau stagne. On peut donc en déduire aussi l'importance d'un circulateur pour l'administration orale d'antibiotiques pour éviter les inconvénients liés à la stagnation de l'eau de traitement. Il en va du respect de la dose administrée.
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